Den elake trollkarlen Gargamel jagar Smurfarna ut ur deras by och får dem att falla genom en portal som tar dem till vår värld, en port som bara öppnas en gång varje "blå måne". Smurfarna upptäcker att de har fastnat mitt på Manhattan, och de måste frammana en riktig blå måne för att kunna ta sig hem igen, innan Gargamel hittar dem.