Kapten Jack Sparrow sätter segel i ett helt nytt äventyr där han åter får slåss mot övernaturliga krafter. Visserligen har förbannelsen över hans skepp Svarta Pärlan hävts, men nu väntar ännu mer skrämmande hot vid horisonten. Det visar sig att Jack har en blodsskuld till legendariske Davy Jones, härskaren över havsdjupen, som är kapten på Den flygande holländaren, ett spökskepp ingen kan segla i kapp. Lyckas inte den sluge, men till synes minst sagt vimsige piraten komma ur denna pakt av verkliga Faust-proportioner, kommer han i livet efter detta att alltid vara Jones tjänare. Will Turner och Elizabeth Swann håller på att planera sitt bröllop, men tvingas skjuta upp bröllopet när Jack drar in dem i sina egna baksluga planer. Äventyret tar genast sin början och den här gången drabbar trion samma med havsmonster, mycket ovänliga öbor och en färgstark spåkvinna. Wills sedan länge försvunne far, Bootstrap Bill, dyker också upp. För att komplicera saken ytterligare får kapten Jack Sparrow en hänsynslös piratjägare i hälarna. Men får bara Jack tag på den legendariska ”Död mans kista”, som tros ge sin ägare övernaturliga krafter, kommer han att överleva den här gången också… kanske...