Just vid dödsfallet förlorar människokroppen en aning i vikt. Det är inte mycket det handlar om, knappt mätbart, 21 futtiga, men betydelsefulla gram. Ingen kan förklara varför denna viktförlust uppstår, men många är de som är övertygade om att det är det slutgiltiga vetenskapliga beviset för att själen verkligen existerar. 21 gram väver ihop tre människors liv; en matematiker som behöver en hjärttransplantation, en ensamstående mor tillika rehabiliterad narkotikamissbrukare och en religiös f.d. förbrytare. Dessa tre möts i tragik, men även i försoning.