De två drag-artisterna Mitzi (Adam) och Felicia (Tick) samt den transsexuella Bernadette ger sig iväg från Sydney till ett lyxhotell i Alice Springs i Australien för att uppträda en hel månad, enligt deras nya kontrakt. På väg dit, i den slitna bussen som blivit döpt till Priscilla, upptäcker de att den de skrivit kontrakt med är Mitzis fru. Dessutom blir de alla förstummade när de upptäcker att Mitzi har en son som inte alls är särskilt förtjust i pappans levnadssätt!