D.S.O.-agenten Leon S. Kennedy är på uppdrag för att rädda Dr. Antonio Taylor från kidnappare, när en mystisk kvinna omintetgör hans jakt. Samtidigt undersöker BSAA-agenten Chris Redfield ett zombieutbrott i San Francisco, där orsaken till infektionen inte kan identifieras. Det enda offren har gemensamt är att de alla besökt Alcatraz Island.