Efter ett mordförsök på Mike Lowrey beslutar sig han och Marcus Burnett för att samarbeta tillsammans en sista gång för att spåra upp mördaren, som kan ha en koppling till deras förflutna. När de går med i det nyskapade elitlaget AMMO från Miamis polisavdelningen, ställs Marcus och Mike inför nya problem (karriärförändringar och medelålderskris), som de måste övervinna för att en gång för alla ta ner den hänsynslösa Armando Armas, ledaren för Miamis drogkartel.