Någon sa: "Skaffa ett liv" och det gjorde de. De två bästa vännerna Thelma och Louise lämnar sina inrutade liv för att åka iväg i en nedcabbad Thunderbird genom öknarna i sydvästra USA, på vad de tror, en lugn och avkopplande helg. Istället hamnar de direkt i en knivig situation då de blir antastade på en krog. Det hela slutar med ett mord och de två kvinnorna tvingas ut på en äventyrsfylld flykt genom sydvästra USA för att inte åka fast.