Nya studenten Cady Heron välkomnas till toppen av den sociala näringskedjan av elitgruppen med populära tjejer som kallas "The Plastics". De styrs av den manipulerande ”drottningen” Regina George och hennes ”undersåtar” Gretchen och Karen. Men när Cady gör det stora misstaget att falla för Reginas ex-pojkvän Aaron Samuels, hamnar hon själv i skottlinjen. När Cady bestämmer sig för att besegra gruppens ledare med hjälp av sina utstötta vänner Janis och Damian, måste hon lära sig att vara trogen mot sig själv samtidigt som hon navigerar i den farligaste djungeln av alla: gymnasiet.